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  抗腫瘤納米藥物具有廣泛和迫切的需求，但目前的臨床用納米藥物只能降低藥物的毒副作用，在療效上與原藥相比未有顯著改善。因此，進(jìn)一步設(shè)計(jì)創(chuàng)新載體以提高負(fù)載藥物的療效是目前納米藥物輸送領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

  2019年7月1日，浙江大學(xué)申有青教授團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）顧臻教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature Nanotechnology雜志上發(fā)表了題為 Enzyme-activatable polymer–drug conjugate augments tumour penetration and treatment efficacy的研究論文，提出了納米藥物在腫瘤組織中主動(dòng)滲透新機(jī)制，有望解決納米藥物在實(shí)體瘤中滲透難的瓶頸問(wèn)題，并用多種動(dòng)物模型驗(yàn)證了其在體內(nèi)顯著的抑瘤效果。

  腫瘤靶向納米藥物的體內(nèi)輸送過(guò)程是一個(gè)包括從血液循環(huán)系統(tǒng)(Circulation)向腫瘤組織內(nèi)蓄積(Accumulation)、在瘤內(nèi)滲透擴(kuò)散(Penetration)以被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞(Internalization)、然后在胞內(nèi)將藥物釋放(Release)的五步"CAPIR級(jí)聯(lián)"過(guò)程 (circulation, accumulation, penetration,internalization and release)。這種串聯(lián)過(guò)程的特點(diǎn)使每步都有高的輸送效率成為納米藥物獲得高療效的關(guān)鍵，但納米藥物在腫瘤組織內(nèi)難以滲透擴(kuò)散是其最大的難題。

  腫瘤內(nèi)部缺少毛細(xì)血管網(wǎng)，有非常致密的細(xì)胞外基質(zhì)和非常高的細(xì)胞密度，因此即使是小分子溶質(zhì)也難以從瘤內(nèi)擴(kuò)散出來(lái)，也由此導(dǎo)致了瘤內(nèi)高的滲透壓。這些腫瘤組織微環(huán)境的特點(diǎn)使氧氣這種很�。�0.346 納米）的分子在瘤內(nèi)也只能擴(kuò)散100-200 微米處（一到兩根頭發(fā)的直徑），藥物分子（幾個(gè)納米）在腫瘤組織內(nèi)的擴(kuò)散已經(jīng)非常有限，相對(duì)來(lái)說(shuō)體積巨大（粒徑一般在幾十甚至上百納米）的納米藥物在瘤內(nèi)也就難以移動(dòng)。因此，納米藥物自身大尺寸的因素和腫瘤組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)導(dǎo)致了目前臨床用納米藥物即使能夠蓄積在瘤內(nèi)，也難以在瘤內(nèi)滲透擴(kuò)散開來(lái)到達(dá)血管遠(yuǎn)處的腫瘤細(xì)胞，也就無(wú)法完成輸送過(guò)程的入胞和胞內(nèi)釋放兩步，導(dǎo)致療效不理想，這也是眾多新開發(fā)的納米藥物臨床實(shí)驗(yàn)失敗的重要原因。

  針對(duì)上述問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究者進(jìn)行了大量的探索工作，如降低腫瘤組織密度、減小納米藥物尺寸以降低納米藥物在瘤內(nèi)的滲透阻力，表面修飾可促進(jìn)組織滲透的功能基團(tuán)等工作，雖然能在一定程度上提高納米藥物在腫瘤組織內(nèi)的滲透能力，但大尺寸的納米藥物要在致密的腫瘤內(nèi)依靠自身的擴(kuò)散進(jìn)行被動(dòng)滲透的機(jī)理沒(méi)有變，滲透擴(kuò)散困難的“天然短板”依然存在。

  在最新的這項(xiàng)研究中，研究人員巧妙地利用了腫瘤內(nèi)細(xì)胞密度高的特點(diǎn)、讓它們“主動(dòng)地”在細(xì)胞間傳遞納米藥物：即讓細(xì)胞從一邊吞噬納米藥物，然后從另一邊將一些納米藥物排到細(xì)胞間液中（即胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用），讓鄰層的細(xì)胞重復(fù)內(nèi)吞和外排，從而實(shí)現(xiàn)不依賴擴(kuò)散的納米藥物跨細(xì)胞傳遞，即“主動(dòng)”腫瘤滲透。實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想的必要條件是納米藥物能夠被快速內(nèi)吞。大量的工作表面帶正電的納米藥物具有快速細(xì)胞內(nèi)吞的能力，但關(guān)鍵是如何使血液循環(huán)系統(tǒng)中呈電中性的或者電負(fù)性的納米藥物只在腫瘤的毛細(xì)血管內(nèi)、或外滲進(jìn)入腫瘤組織后就立即帶上正電，以觸發(fā)上述快速細(xì)胞內(nèi)吞和主動(dòng)腫瘤滲透。 

  為此，本文作者利用腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞上及血管附近腫瘤細(xì)胞高表達(dá)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了GGT響應(yīng)性的聚合物PBEAGA及其與化療藥物喜樹堿（CPT）的偶聯(lián)物PBEAGA-CPT。PBEAGA以離子對(duì)型的γ-谷氨�；鶠閭�(cè)基，因而具有高水溶性和電中性及與金標(biāo)準(zhǔn)聚乙二醇（PEG）相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。到達(dá)腫瘤部位之后，細(xì)胞表面的GGT水解掉聚合物上的γ-谷氨酰基而產(chǎn)生胺基，使聚合物帶上正電荷，促使血管表皮細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞快速內(nèi)吞陽(yáng)離子化的偶聯(lián)物，進(jìn)而觸發(fā)轉(zhuǎn)胞吞作用和在腫瘤組織內(nèi)的跨細(xì)胞傳遞（圖1a）。體內(nèi)滲透實(shí)驗(yàn)表明，納米藥物經(jīng)尾靜脈注射十分鐘后，PBEAGA-CPT的紅色熒光就已經(jīng)外滲出腫瘤毛細(xì)血管并遍布整個(gè)腫瘤區(qū)域，不到一小時(shí)后整個(gè)腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度就和腫瘤血管內(nèi)的濃度相當(dāng)（圖1b）�？梢�，這種依賴細(xì)胞耗能的內(nèi)吞/外排的主動(dòng)滲透策略能賦予納米藥物在實(shí)體瘤中快速滲透分布的能力。

圖1（a） PBEAGA-CPT在腫瘤組織中的主動(dòng)滲透機(jī)理圖；（b）激光共聚焦實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)PBEAGA-CPT在腫瘤組織中的滲透情況

  最后，研究者用多種動(dòng)物模型考察了PBEAGA-CPT在體內(nèi)的抑瘤效果，結(jié)果表明，尾靜脈注射的PBEAGA-CPT不僅能完全治愈起始體積為100立方毫米的小腫瘤（圖2a），而且對(duì)于難以治療的、已處于指數(shù)增長(zhǎng)、達(dá)500立方毫米大腫瘤，尾靜脈給藥后腫瘤體積迅速萎縮變得很小，停藥半月后也未見明顯反彈，抑瘤率高達(dá)98%（圖2b）。最后研究者還挑戰(zhàn)了號(hào)稱癌癥之王的“胰腺癌”，建立了胰腺癌原位模型，發(fā)現(xiàn)與臨床一線藥物吉西他濱相比，PBEAGA-CPT顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)而大大延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)小鼠的存活期（圖2c）。

圖2 PBEAGA-CPT在多種動(dòng)物模型中的抑瘤效果圖

  值得一提的是，這種化被動(dòng)滲透為主動(dòng)滲透的策略，使納米藥物避開了腫瘤組織致密微環(huán)境構(gòu)成的天然生物屏障，克服了納米藥物大尺寸導(dǎo)致擴(kuò)散能力低的天然缺陷，有望解決納米藥物在腫瘤組織內(nèi)滲透難的問(wèn)題，為下一階段納米藥物的設(shè)計(jì)開辟了新的思路。下一步，研究者將在人源動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證其抑瘤效果，為潛在應(yīng)用于臨床做好準(zhǔn)備。同時(shí)研究者也在嘗試?yán)妙愃频姆椒ㄝ斔推渌鼓[瘤藥物、將延展其成為平臺(tái)化技術(shù)的可能。

  值得一提的，Nature Nanotechology雜志同期還發(fā)表了題為Transcellular transfer of nanomedicine的News & Views的評(píng)論文章，對(duì)上述工作進(jìn)行了highlight。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-019-0485-z

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