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  目前，全球范圍內(nèi)侵襲性真菌病的死亡率已超過瘧疾和乳腺癌，甚至達(dá)到與肺結(jié)核和艾滋病相當(dāng)?shù)乃�。隨著免疫低下人群數(shù)量的增長(zhǎng)，侵襲性真菌感染對(duì)人類健康提出了日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。但臨床治療可用的抗真菌藥物種類少（多烯類，唑類和棘白菌素類），且藥物副作用嚴(yán)重，限制了真菌感染的治療選擇。耐藥性迅速出現(xiàn)和傳播也進(jìn)一步降低了臨床治療成功率。然而，真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞都是真核細(xì)胞，兩者的生理相似性導(dǎo)致抗真菌藥物的開發(fā)極具困難。因此，研制新型高效選擇性抗真菌劑具有急迫性、重要性和挑戰(zhàn)性。

  華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授課題組長(zhǎng)期通過模擬宿主防御肽開展抗菌和抗感治療研究。前期研究首次證實(shí)聚（2-噁唑啉）可以作為新一類的功能性多肽模擬骨架結(jié)構(gòu)，并以側(cè)鏈氨基功能化的聚（2-噁唑啉）模擬宿主防御肽發(fā)現(xiàn)了高效抗耐藥細(xì)菌聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419. （VIP paper, inside cover，高被引論文）。本研究中，受細(xì)胞穿透肽啟發(fā)發(fā)現(xiàn)胍基化的短鏈長(zhǎng)聚（2-噁唑啉）即可有效穿透真菌細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)高效抗耐藥真菌功能，并展現(xiàn)了出色的體內(nèi)抗真菌感染治療效果。該成果以“Short Guanidinium-Functionalized Poly(2-oxazoline)s Displaying Potent Therapeutic Efficacy on Drug-Resistant Fungal Infections”為題發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202200778），并被選為VIP論文。

圖1 胍基化聚（2-噁唑啉）的設(shè)計(jì)

  研究人員設(shè)計(jì)合成一系列不同鏈長(zhǎng)的側(cè)鏈氨基聚（2-噁唑啉），一步改性得到胍基功能化的聚（2-噁唑啉）。發(fā)現(xiàn)即使鏈長(zhǎng)低至5mer，聚合物仍具有良好的抗真菌性能。其中胍基化短鏈長(zhǎng)聚（2-噁唑啉）PGO₁₀作為優(yōu)選化合物，展現(xiàn)出高效的抗真菌活性（MIC = 0.39~0.78 μg/mL）以及可忽略不計(jì)的溶血毒性（HC₅₀ > 2000 μg/mL）與細(xì)胞毒性(IC₅₀ > 400 μg/mL)。該化合物兼具快速殺菌性質(zhì)，且連續(xù)使用聚合物刺激真菌未發(fā)現(xiàn)獲得耐藥性。

圖2 胍基化聚（2-噁唑啉）的合成與體外抗真菌性能

  機(jī)理研究中表明側(cè)鏈胍基聚合物PGOx₁₀能夠有效穿透真菌細(xì)胞膜進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)一步破壞真菌細(xì)胞器的完整性，從而殺死真菌。此外，PGOx₁₀難以穿透進(jìn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞。這些研究結(jié)果均進(jìn)一步支持和解釋了胍基化聚（2-噁唑啉）高選擇性抗真菌和低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。

圖3 胍基化聚（2-噁唑啉）的抗真菌機(jī)理

圖4 胍基化聚（2-噁唑啉）破壞真菌細(xì)胞器的完整性

  最終，優(yōu)選胍基化聚（2-噁唑啉）在小鼠真菌皮膚擦傷感染模型、眼角膜感染模型以及系統(tǒng)感染模型中都表現(xiàn)有效的抗感染治療效果，顯著降低了感染部位的菌落負(fù)荷，減少了菌絲入侵的嚴(yán)重程度，并展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)生物相容性和安全性，展示了突出的體內(nèi)抗真菌感染治療潛力。

圖5 胍基化聚（2-噁唑啉）抗耐藥真菌感染治療效果

  華東理工大學(xué)博士研究生江偉男和博士后周敏是該論文的第一作者，劉潤(rùn)輝教授是通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委等基金的資助。