類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的自身免疫性炎癥性關節(jié)病，可導致與骨、軟骨侵蝕和共病相關的進行性關節(jié)炎癥。由于類風濕性關節(jié)炎具有異質性，延緩治療可致病患關節(jié)損傷累計以及不可逆轉的殘疾，目前，在徹底治愈類風濕性關節(jié)炎這種疾病上沒有有效的治療手段。傳統的治療藥物一般為糖皮質激素類（GCs），非甾體抗炎藥（NSAIDs）等。其存在的缺點不容小覷，如劑量大、用藥頻繁、副作用嚴重等缺點。因此，開發(fā)新型靶向給藥系統來用于治療類風濕性關節(jié)炎，對潛在降低藥物使用劑量進而減少毒副作用有重要意義。
近日，中國海洋大學孔明教授團隊聯合煙臺大學/濰坊中醫(yī)藥產業(yè)技術研究院陳大全教授泰山學者團隊在生物大分子領域的國際期刊《International Journal of Biological Macromolecules》(Top 1區(qū))上共同發(fā)表了題為“Achyranthes polysaccharide based dual-responsive nano-delivery system for treatment of rheumatoid arthritis”（doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123677.）的研究性論文。本文在中醫(yī)藥歸經理論基礎上構建牛膝多糖混合納米遞藥系統，發(fā)揮了牛膝組分“引藥下行”作用，協同硫酸葡聚糖載體，共同遞送姜黃素和雷公藤紅素，實現長效緩控釋放，為提高類風濕性關節(jié)炎靶向效率和治療效果提供新的策略。
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制備了牛膝多糖納米前藥復合系統，發(fā)揮“引藥下行”作用；
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設計了MMP-2/ROS雙重響應的混合納米載體，以實現特定的長效緩控釋放；
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改善了雷公藤紅素和姜黃素的生物利用度，“增效減毒”。
古代經典名方的《身痛逐淤湯》中，牛膝起疏通經絡，通利關節(jié)的作用，其可做藥引，“引藥下行”，引導它藥力下行至身體下半部分，治療“病在下”的疾患。牛膝多糖（AP）是牛膝主要活性組分，具有一定的抗炎作用、外周鎮(zhèn)痛活性和中樞鎮(zhèn)痛活性。構建靶向類風濕性關節(jié)炎炎癥部位巨噬細胞的具有基質金屬蛋白酶（MMP）敏感的化療-聲動力聯合治療的交聯自組裝納米顆粒，克服雷公藤紅素（Cel）和姜黃素（Cur）水溶性不高，無特異性靶向的問題。結合靶向巨噬細胞表面高表達的清道夫受體SR-A的硫酸葡聚糖（DS），特異性靶向炎癥部位；通過引入PVGLIG酶敏感多肽和ROS響應鍵，達到在MMP-2/9和活性氧高表達的炎癥微環(huán)境中迅速釋藥，實現在關節(jié)部位的藥物聚集。最終制備DS/AP納米前藥系統，簡稱D&A@Cel。在體外釋放研究中，模擬關節(jié)炎高ROS以及高MMP-2的微環(huán)境，加速Cel和的釋放。結果表明，納米顆？梢杂行У貙Cel傳遞到活化的巨噬細胞，顯著提高生物利用度，體內實驗也顯示出更好的治療效果（圖1）。
圖1.靶向遞藥系統D&A@Cel的合成以及釋藥機理
圖2. 關節(jié)部位的組織病理學檢查
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.123677
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