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西南交大鄭曉彤團(tuán)隊(duì) Small: 一種對(duì)抗腫瘤環(huán)境的梯度壓力以提高藥物遞送效率的雙燃料驅(qū)動(dòng)納米載體
2023-03-21  來源：高分子科技

  生物體內(nèi)是一個(gè)血管和組織細(xì)胞之間物質(zhì)不斷交換的壓力梯度場，在腫瘤組織中由于腫瘤細(xì)胞的快速增值和淋巴血管異常，壓力可以增加到5 mmHg以上。面對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）中異常的病理壓力梯度，依靠分子的作用力很難克服增高的間質(zhì)液壓（IFP），導(dǎo)致已到達(dá)靶向位置的載藥粒子仍是穿透不深、吸收效率低。因此，粒子自身的運(yùn)動(dòng)能力使得納米載體在運(yùn)送藥物的過程中仍存在瓶頸，其治療效率仍會(huì)受到限制。


  近日，西南交通大學(xué)鄭曉彤課題組基于病理環(huán)境中增加的梯度壓力是由細(xì)胞增值產(chǎn)生酸性分泌物增多、黏度增大造成的本質(zhì)，設(shè)計(jì)生理環(huán)境中一種燃料與水反應(yīng)生成O2、酸性溶液環(huán)境中另一種催化加速生成O2的化學(xué)反應(yīng)路線，構(gòu)建雙燃料協(xié)同作用產(chǎn)生水驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)、酸性H+增強(qiáng)反應(yīng)的自主雙驅(qū)動(dòng)效應(yīng)，解決因?yàn)閴毫μ荻纫鹚幬飩魉托实偷碾y題。
首先，開發(fā)了一種結(jié)合“自下而上”共聚和“自上而下”分割的合成路線，設(shè)計(jì)出一種具有壓力梯度驅(qū)動(dòng)力的雙燃料納米馬達(dá)（圖一）。這種雙燃料納米馬達(dá)是由光敏共聚物通過靜電紡絲形成納米纖維，隨后在紫外輻照下光敏共聚物中NB基團(tuán)獲得能量產(chǎn)生羥基，并導(dǎo)致在納米纖維裂解，最終在裂紋的擴(kuò)展下納米纖維斷裂成均勻間隔的管狀結(jié)構(gòu)納米顆粒，即為納米馬達(dá)的骨架。 


圖一 光敏納米纖維的斷裂機(jī)理和幾何納米結(jié)構(gòu)


  正如圖二所示，在不同環(huán)境下納米馬達(dá)的驅(qū)動(dòng)效果不一樣。沒有驅(qū)動(dòng)燃料的納米粒子均做布朗運(yùn)動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)速度均低于0.15 μm/s。只有CaO2燃料的納米馬達(dá)驅(qū)動(dòng)力只來自于反應(yīng)所釋放的氧氣，故在PBS與酸性環(huán)境下的運(yùn)動(dòng)距離差別不大，因此在模擬TME的高粘度環(huán)境下運(yùn)動(dòng)距離明顯縮短。攜載雙燃料的納米馬達(dá)在pH為酸性的環(huán)境下運(yùn)動(dòng)速度是在PBS環(huán)境的兩倍以上，最高達(dá)到了6.08 μm/s；即使在模擬的高粘度TME環(huán)境中，運(yùn)動(dòng)速度也達(dá)到了3.95 μm/s。納米馬達(dá)在模擬TME環(huán)境下運(yùn)動(dòng)的距離仍大于PBS環(huán)境中的運(yùn)動(dòng)距離，這是因?yàn)?/span>CAT催化CaO2在酸性pH下生成的H2O2導(dǎo)致釋放氧氣速度變快，能夠?yàn)榧{米馬達(dá)提供更多的動(dòng)力。以上證明了納米馬達(dá)能夠?qū)Σ煌?/span>pH環(huán)境具有響應(yīng)，進(jìn)而對(duì)環(huán)境的梯度壓力產(chǎn)生差異性地驅(qū)動(dòng)效果。


圖二 雙燃料納米載藥馬達(dá)在不同pH溶液中的逆壓驅(qū)動(dòng)機(jī)理


  通過圖三進(jìn)一步驗(yàn)證雙燃料納米載藥馬達(dá)在小鼠腫瘤位置的梯度逆壓驅(qū)動(dòng)效果。小鼠腫瘤部位的熒光強(qiáng)度依次增強(qiáng)，是因?yàn)榧{米馬達(dá)的驅(qū)動(dòng)力逐漸增強(qiáng)，(PCC-DOX)@B組別能更有效地在腫瘤環(huán)境下定向運(yùn)載藥物，故該組腫瘤區(qū)域內(nèi)的藥物釋放量最高。因此，在應(yīng)用于體內(nèi)腫瘤治療的時(shí)候，由于對(duì)IFP的逆壓驅(qū)動(dòng)效應(yīng)，在存在高粘度的TME的情況下，PCC@B納米馬達(dá)作為藥物載體在腫瘤組織中依然具有很強(qiáng)的穿透能力，可以在釋放藥物殺死癌細(xì)胞前進(jìn)入腫瘤組織深處。因此，本研究中的雙燃料納米載藥馬達(dá)為提高腫瘤藥物的傳送效率提供了新的思路。 


圖三 納米載藥馬達(dá)在動(dòng)物體內(nèi)的傳送效率


  該研究成果在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Small》（IF 15.153）上在線發(fā)表，西南交通大學(xué)2019級(jí)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)碩士生鄭志文為該工作第一作者。


  原文鏈接：Zhiwen Zheng, Xiaotong Zheng, et al. Pressure-Gradient Counterwork of Dual-Fuel Driven Nanocarriers in Abnormal Interstitial Fluids for Enhancing Drug Delivery Efficiency. Small 2023, 2207252

  https://doi.org/10.1002/smll.202207252

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