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  動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是血管受損后的一種慢性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)壁血脂（主要為膽固醇）等積聚形成的斑塊，導(dǎo)致血管壁增厚或硬化，是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性炎癥被認(rèn)為是晚期AS病變的主要驅(qū)動(dòng)因素。斑塊形成的病理過程中，大量循環(huán)單核細(xì)胞募集到血管內(nèi)皮下，并最終分化為巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。此外，促炎表型的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和蛋白水解酶進(jìn)一步加劇斑塊的慢性炎癥微環(huán)境，從而促進(jìn)斑塊進(jìn)展。因此，調(diào)節(jié)炎癥信號是穩(wěn)定AS斑塊的有力治療策略。

  斑塊中促炎表型的巨噬細(xì)胞中過度表達(dá)的ROS有利于促炎因子的釋放，持續(xù)存在的炎癥微環(huán)境導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。通過清除斑塊巨噬細(xì)胞中的ROS，減輕氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞極化來調(diào)節(jié)AS的進(jìn)展至關(guān)重要。團(tuán)隊(duì)的前期研究工作中發(fā)現(xiàn)，鉑基納米顆�？梢栽谥行詶l件下消除氧自由基，實(shí)現(xiàn)類過氧化氫酶（CAT）的活性。此外，動(dòng)脈粥樣硬化性炎癥與先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活有關(guān)。巨噬細(xì)胞中ROS的增加促進(jìn)TRAF6的活化，TRAF6是控制CD40L-CD40-TRAF6信號的下游因子。CD40和CD40L的共刺激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，加劇動(dòng)脈粥樣硬化血管壁中循環(huán)單核細(xì)胞的募集和分化。因此，本研究構(gòu)建清除巨噬細(xì)胞中的ROS的金屬鉑納米體系和抑制TRAF6活性的小分子抑制劑納米體系來調(diào)節(jié)斑塊微環(huán)境，并有效地控制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展（圖1）。

  為了實(shí)現(xiàn)TRAF6抑制劑和Pt納米粒的靶向遞送，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于脂質(zhì)膜修飾的納米遞送系統(tǒng)，并以模擬ApoA1功能的螺旋肽對遞送體系進(jìn)行修飾，實(shí)現(xiàn)對骨髓來源相關(guān)細(xì)胞的靶向作用（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)37pA-PtLNP可以富集在骨髓來源的巨噬細(xì)胞中，通過清除細(xì)胞內(nèi)ROS，減輕氧化應(yīng)激而調(diào)節(jié)斑塊微環(huán)境。然而，單獨(dú)使用37pA-PtLNP不能有效阻滯巨噬細(xì)胞向M1表型的極化；與37pA-LNP/6877002共同給藥可以抑制巨噬細(xì)胞向M1表型的極化，這也減少了M1巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生（圖3）。更重要的是，37pA-PtLNP和37pA-LNP/6877002共同給藥后，AS 模型動(dòng)物的主動(dòng)脈斑塊明顯消退，并通過減少氧化應(yīng)激和抑制促炎細(xì)胞因子的釋放來實(shí)現(xiàn)炎癥免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)（圖4）。 

圖2 A) 37pA-PtLNP的合成的示意圖；B) Pt納米星和37pA-PtLNP的高分辨TEM圖 (標(biāo)尺：10 nm(內(nèi)部)，50 nm和100 nm); C) 37pA-LNP/6877002的制備示意圖；D) LNP(脂質(zhì)包覆PCEC NP)和37 pA-LNP的TEM圖 (標(biāo)尺：100 nm). 

圖3 A) 納米體系37pA-LNP/6877002和37pA-PtLNP對骨髓來源巨噬細(xì)胞極化的潛在影響；B-C) 流式細(xì)胞術(shù)分析不同處理的骨髓來源巨噬細(xì)胞極化，以及骨髓來源巨噬細(xì)胞CD86表達(dá)的半定量分析 (n=5，**p<0.01)；D) 免疫印跡法檢測不同處理的骨髓來源巨噬細(xì)胞的iNOS和CD206表達(dá)；E-F) 半定量分析iNOS和CD206的表達(dá)；G-I) CBA檢測炎性細(xì)胞因子TNF、IL-6和IL12p70的水平(n=3, *p<0.05, **p < 0.01). 

圖4 A) AS模型(HCD喂養(yǎng)的ApoE^-/-小鼠)每周兩次靜脈注射治療示意圖；B-C) 主動(dòng)脈弓和腹主動(dòng)脈組織病理HE切片，和斑塊面積的定量分析。標(biāo)尺：100μm (25倍), 40μm (60倍)；D) 免疫熒光分析動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的CD68⁺巨噬細(xì)胞(綠色), 標(biāo)尺：100μm(20倍), 40μm (60倍)；E) Halo成像分析軟件對免疫熒光切片斑塊內(nèi)CD 68⁺巨噬細(xì)胞(黃色)進(jìn)行數(shù)字圖像分析 (標(biāo)尺：500μm)；F) CD 68⁺巨噬細(xì)胞的定量數(shù)據(jù) (n=5, **p＜0.01，***p < 0.001).

  原文：https://doi.org/10.1002/adfm.202301053