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東華大學曹雪雁副研究員/史向陽教授團隊 Small：智能型樹狀大分子納米平臺用于免疫調節(jié)介導的聯合光熱/血管阻斷療法
2023-06-04  來源：高分子科技

  導致癌癥治療失敗的主要原因之一是腫瘤細胞通過血管和淋巴管的廣泛轉移。近年來，腫瘤血管阻斷療法、光熱治療（PTT）和免疫治療等新策略在癌癥治療中取得了顯著進展。然而，這些單一的治療模式由于無法在抑制原發(fā)性腫瘤生長的同時抑制腫瘤轉移，其效果不盡如人意。開發(fā)能夠同時抑制腫瘤生長和轉移的納米平臺仍然是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。


  以血管阻斷劑5，6-二甲基黃嘌呤-4-乙酸（DMXAA）為代表的血管阻斷療法雖然能夠引起腫瘤中心組織出血性壞死并激活免疫系統，但是仍無法有效根除整個實體腫瘤。鑒于PTT可以有效殺傷腫瘤外周細胞，并且PTT誘導的免疫原性細胞死亡和DMXAA起到的免疫調節(jié)作用可能共同激活體內抗腫瘤免疫響應，將PTT與血管阻斷療法結合可能是一種增強且互補的策略。


  近期，東華大學曹雪雁副研究員/史向陽教授團隊構建了一種智能型樹狀大分子納米平臺用于免疫調節(jié)介導的聯合光熱/血管阻斷療法。研究團隊首先在第五代聚酰胺-胺樹狀大分子的表面修飾聚乙二醇化的靶向肽LyP-1，接著先后在其內部空腔中負載硫化銅納米顆粒（CuS NPs）和DMXAA，得到智能型樹狀大分子納米平臺G5-PEG-LyP-1-CuS-DMXAA NPs（GLCD NPs）（圖1）。


  材料表征結果表明，所合成的GLCD NPs尺寸均一，具有良好的單分散性、膠體穩(wěn)定性、光熱穩(wěn)定性、高光熱轉換效率（59.3%）和pH敏感的藥物釋放性能（圖2）。體外細胞實驗結果表明，GLCD NPs具有優(yōu)異的體外靶向能力、光熱消融能力和免疫激活能力（圖3，4）。體內動物實驗結果表明，GLCD NPs可以通過靶向PTT殺傷腫瘤，同時破壞腫瘤血管和淋巴管以防止肺轉移，PTT誘導的免疫原性細胞死亡和DMXAA介導的免疫調節(jié)在體內協同激活了抗腫瘤免疫響應（圖5，6）。


  簡而言之，該研究設計的GLCD NPs納米平臺的主要優(yōu)勢在于以下幾個方面：1）血管阻斷療法增敏的PTT進一步增強了抗腫瘤效果和血管破壞效果，兩者在腫瘤治療中起到增強且互補的作用；2）PTT誘導的免疫原性細胞死亡和DMXAA介導的免疫調節(jié)（巨噬細胞復極化和樹突細胞熟化）協同激活了抗腫瘤免疫響應；3）DMXAA介導的腫瘤血管破壞和LyP-1介導的腫瘤淋巴管破壞切斷了腫瘤轉移的兩條主要途徑，在抑制乳腺癌模型的肺轉移中起到了雙管齊下的作用。 


圖1 GLCD NPs的合成路線和體內治療示意圖 


圖2 （A）GL、GLC NPs和GLCD NPs在水溶液中的UV-vis圖譜；（B）GLCD NPs的TEM形貌圖及（C）對應的尺寸分布直方圖；（D）GLCD NPs和GmCD NPs在7天內的水合粒徑變化；（E）GLCD NPs在不同pH條件下的藥物釋放曲線；（F）不同濃度的GLCD NPs水溶液在1064 nm激光（0.6 W/cm2）照射下，450 s內的溫度變化圖；（G）GLCD NPs水溶液在5次重復升溫-降溫過程中的溫度變化圖；GLCD NPs和GmCD NPs水溶液在1064 nm激光（0.6 W/cm2）照射下的（H）溫度變化圖及（I）光熱成像圖。 


圖3 （A）4T1細胞經過不同處理后的Cu吞噬量；4T1細胞經過不同處理后在（B）無激光照射或（C）有激光照射下的細胞活力；4T1細胞經過不同處理后在有/無激光照射下的（D）壞死、凋亡百分比統計圖和（E）流式分析圖；（F）4T1細胞經過不同處理后在有/無激光照射下的熒光顯微圖像，標尺為400 μm。 


圖4 （A）RAW264.7細胞經過不同處理后的流式分析圖；（B）4T1細胞經過不同處理后在有/無激光照射下細胞表面CRT的CLSM圖片，標尺為50 μm；（C）RAW264.7細胞經過不同處理后的M1/M2比例及培養(yǎng)上清液中（D）TNF-α和（E）IL-6的水平；4T1細胞經過不同處理后培養(yǎng)上清液中（F）ATP和（G）HMGB-1的水平。 


圖5 （A）體內治療過程示意圖；（B）尾靜脈注射GLCD NPs后的不同時間點，荷瘤小鼠的各器官和腫瘤中的Cu含量；尾靜脈注射PBS、GmCD NPs或GLCD NPs 6 h后，小鼠腫瘤區(qū)域在1064 nm激光（0.6 W/cm2）照射下的（C）熱成像圖和（D）對應的溫度變化圖；經過不同治療后的（E）小鼠體重、（F）相對腫瘤體積和（G）腫瘤照片；（H）經過不同治療后腫瘤切片的H&E、TUNEL和Ki67染色，標尺為100 μm。 


圖6 經過不同治療后第2天腫瘤切片的（A）CD31染色和（B）LYVE-1染色，標尺為100 μm；（C）經過不同治療后第18天小鼠肺部的照片和（D）對應的H&E染色，標尺為5 mm。


  以上研究成果以“An Intelligent Vascular Disrupting Dendritic Nanodevice Incorporating Copper Sulfide Nanoparticles for Immune Modulation-Mediated Combination Tumor Therapy”為題，發(fā)表于國際著名期刊Small（DOI: 10.1002/smll.202301914）。東華大學生物與醫(yī)學工程學院曹雪雁副研究員和史向陽教授為通訊作者，碩士研究生張一銘為第一作者。該工作得到了國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等項目的資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202301914

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（責任編輯：xu）
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