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西南交大周紹兵教授、郭星教授團隊 《Adv. Mater.》：細菌外膜囊泡搭乘中性粒細胞增強缺血性腦卒中治療
2023-08-01  來源：高分子科技

  缺血性腦卒中是全球成年人第二大死亡原因和第一大殘疾原因。溶栓后可引發(fā)氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)等一系列復(fù)雜的病理過程，稱之為再灌注損傷。以抗氧化劑和鐵死亡抑制劑為代表的神經(jīng)保護劑被廣泛用于卒中后的再灌注損傷治療，然而這些藥物卻受限于血腦屏障（BBB）的阻礙，導(dǎo)致治療效果并不明顯。因此，迫切需要開發(fā)一種協(xié)助藥物跨BBB轉(zhuǎn)運的治療平臺。中性粒細胞作為卒中發(fā)生后第一批從外周被激活并募集到缺血大腦的細胞，通過與內(nèi)皮細胞的相互作用，以滾動、粘附和爬行的方式主動移動到內(nèi)皮連接處，并最終穿透BBB進入腦實質(zhì)。因此，開發(fā)中性粒細胞介導(dǎo)的藥物遞送策略，可有效增強藥物在大腦中的積累。


  針對上述問題，西南交通大學醫(yī)學院（生物醫(yī)學工程研究院）周紹兵教授和郭星教授團隊提出了一種細菌來源的外膜囊泡（OMV），通過自身脂多糖成分與中性粒細胞TLR4結(jié)合被其攝取，繼而增強吡格列酮（PGZ）的腦遞送以提高缺血性腦卒中的治療效果（圖1）。OMV@PGZ可同時抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡的激活，減輕再灌注損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。 


圖1 OMV@PGZ納米顆粒介導(dǎo)的缺血性腦卒中示意圖


  OMV的體內(nèi)分布結(jié)果顯示，OMV@IR780在腦組織中表現(xiàn)出更明顯的積聚，且?guī)缀跬耆c中性粒細胞共定位，意味著OMV可以搭乘中性粒細胞便車穿過BBB，并富集在缺血側(cè)大腦（圖2）。此外，OMV@PGZ在腦內(nèi)的特異性聚集降低了緊密連接蛋白的丟失，減少了BBB的結(jié)構(gòu)損傷。 


圖2 OMV@PGZ搭乘中性粒細胞以穿過血腦屏障到達缺血性腦


  通過snRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，OMV@PGZ的治療效果主要通過少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子Pou2f1和Nrf1分別抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡，促進髓鞘形成，維持外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元正常功能（圖3）。 


圖 3 少突膠質(zhì)細胞中轉(zhuǎn)錄因子Nrf1和Pou2f1的上調(diào)以及細胞通訊網(wǎng)絡(luò)的增加


  該研究通揭示了OMV@PGZ抑制NLRP3和鐵死亡的潛在機制，提供了一種治療缺血性中風的簡便有效策略。以上工作以“Bacteria-derived Outer-membrane Vesicles Hitchhike Neutrophils to Enhance Ischemic Stroke Therapy”為題發(fā)表于《Advanced Materials》。文章第一作者為西南交通大學醫(yī)學院（生物醫(yī)學工程研究院）博士生潘敬梅，通訊作者為周紹兵教授和郭星教授。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202301779

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（責任編輯：xu）
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