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四川大學(xué)李建樹教授/楊佼佼副研究員 Small：用于清除胞內(nèi)菌感染的級(jí)聯(lián)靶向納米系統(tǒng)
2024-05-08  來(lái)源：高分子科技

  寄居在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌（胞內(nèi)菌）會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病、敗血癥和骨髓炎等危及生命的疾病，每年影響著全球數(shù)百萬(wàn)人。這些細(xì)菌在宿主細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，造成二次感染，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)一步擴(kuò)散到全身。目前，臨床上治療這些感染的方法主要依賴于長(zhǎng)期使用大劑量抗生素。然而，抗生素對(duì)宿主細(xì)胞缺乏特異性，難以有效穿透細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)的療效通常較差。因此，治療失敗、復(fù)發(fā)和抗生素耐藥性等問題普遍存在。清除胞內(nèi)菌感染涉及靶向細(xì)胞和細(xì)菌兩個(gè)層面的級(jí)聯(lián)過程。在細(xì)胞層面，藥物遞送系統(tǒng)必須通過各種生理屏障，進(jìn)入受感染的宿主細(xì)胞內(nèi)部；到達(dá)在宿主細(xì)胞內(nèi)之后，在細(xì)菌水平上，這些系統(tǒng)需要精確靶向細(xì)菌，并在細(xì)菌部位釋放抗菌劑，從而提高抗菌效率，降低耐藥性等風(fēng)險(xiǎn)。


Figure 1. MM@SPE NPs 通過級(jí)聯(lián)靶向和細(xì)菌微環(huán)境響應(yīng)機(jī)制清除胞內(nèi)菌的示意圖。


  針對(duì)此需求，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種級(jí)聯(lián)靶向的細(xì)菌響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)，它能依次克服細(xì)胞和細(xì)菌水平上的多重生理障礙，精確清除胞內(nèi)菌。他們首先合成了樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs），再用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（APTES）和羧基苯硼酸（CPBA）修飾其表面，使得到的納米粒子（SP NPs）具有細(xì)菌靶向特性以及與天然抗菌多酚EGCG 的動(dòng)態(tài)結(jié)合能力。然后，在微堿性條件下通過 EGCG 的兒茶酚基團(tuán)和 SP NPs 的苯硼酸基團(tuán)之間形成 pH 響應(yīng)的硼酸酯鍵，將 EGCG 裝載到 SP NPs 中，得到了SPE NPs。最后，用巨噬細(xì)胞膜包裹 SPE NPs，得到了巨噬細(xì)胞膜包裹的 SPE NPs（MM@SPE NPs）。尾靜脈注射給藥后，MM@SPE NPs 利用巨噬細(xì)胞膜的同源靶向和免疫逃避特性，有效地鎖定感染部位。感染部位的巨噬細(xì)胞釋放的強(qiáng)效促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-6，可促進(jìn)MM@SPE NPs的招募，并加強(qiáng)了這些巨噬細(xì)胞的內(nèi)化，促進(jìn)溶酶體的內(nèi)吞作用從而破壞納米粒子表面的巨噬細(xì)胞膜，使 SPE NPs 暴露在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中。隨后SPE NPs表面未被占據(jù)的苯硼酸基團(tuán)會(huì)與細(xì)菌多糖特異性結(jié)合，使得納米顆粒選擇性地粘附到細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的表面。在細(xì)菌周圍的酸性微環(huán)境中，SP NPs 與 EGCG 之間的硼酸酯鍵斷裂，大量釋放EGCG，從而有效消滅納米粒子周圍的細(xì)菌。該策略有效地突破細(xì)胞和細(xì)菌兩個(gè)層面的障礙，實(shí)現(xiàn)了對(duì)胞內(nèi)菌的精確靶向和可控的局部藥物釋放，實(shí)現(xiàn)了高效的胞內(nèi)抗菌療效。 


Figure 2. MM@SPE NPs 的級(jí)聯(lián)靶向和細(xì)菌響應(yīng)抗菌性能。


Figure 3. MM@SPE NPs 在金黃色葡萄球菌感染小鼠體內(nèi)的抗菌效果。


  該工作以題為“Seeking Cells, Targeting Bacteria: A Cascade-Targeting Bacteria-Responsive Nanosystem for Combating Intracellular Bacterial Infections”發(fā)表于《Small》上。文章第一作者為四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院科研助理唐海欽（已錄取為四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院2024級(jí)博士研究生）和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院助理實(shí)驗(yàn)師初文琳，通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院/高分子科學(xué)與工程學(xué)院雙聘教授李建樹教授和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院楊佼佼副研究員。


  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202311967

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（責(zé)任編輯：xu）
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