蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)是一種蛋白質(zhì)阻斷技術(shù)，具有誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)的潛在優(yōu)勢。然而，由于在腫瘤中的分布和積累不足，其效果受到限制。一些報道指出，配體修飾（如抗體、葉酸和適配體）可實現(xiàn) PROTAC 的腫瘤靶向遞送。然而，這些配體-PROTAC 共軛物存在合成過程復(fù)雜、受體表達不均、腫瘤穿透力有限等問題，限制了其臨床轉(zhuǎn)化和抗腫瘤效果。此外，PROTAC 通常靶向降解特定蛋白質(zhì)，其抗腫瘤效果有限。因此，將 PROTAC與其它抗腫瘤療法相結(jié)合如光動力療法，通過簡單的多功能納米平臺實現(xiàn) PROTAC的腫瘤特異性分布，是一個巨大的挑戰(zhàn)和前景。
納米藥物的尺寸和形狀會顯著影響其體內(nèi)過程，例如循環(huán)、分布、腫瘤滲透和滯留，以及細(xì)胞內(nèi)化和外排等。此前，四川大學(xué)高會樂教授課題組在粒徑和形狀可變納米藥物方面開展了多項研究，利用納米藥物的粒徑形狀可調(diào)特征實現(xiàn)其在腫瘤的高滲透和強滯留（Adv. Funct. Mater. 2019, 1808462；Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2104645；Adv Funct Mater, 2021, 31, 2009765；ACS Cent Sci, 2020, 6 (2), 100-116；Acta Pharm Sin B, 2022, 12(8):3354-3366）。
研究表明，dBET6@CFMPD呈現(xiàn)均一、穩(wěn)定的球形，達到腫瘤部位后，由于其小尺寸，能夠分布、滲透到腫瘤深部，并響應(yīng)于微環(huán)境中高水平的MMP-2，由球形顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米纖維，并釋放PROTAC藥物。這一特性能夠提高PROTAC的分布和蓄積，并增強光敏劑在瘤內(nèi)的滲透和滯留，提高PDT效益，促進腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡，激發(fā)抗腫瘤免疫。此外，納米纖維能夠進一步靶向線粒體，促進腫瘤細(xì)胞線粒體損傷，進一步促進腫瘤細(xì)胞的死亡。釋放的dBET6能夠降解腫瘤細(xì)胞的BRD4，下調(diào)c-Myc和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進腫瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其遷移與侵襲。同時，dBET6能夠下調(diào)PDT過程中上調(diào)的PD-L1以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞的浸潤，促進腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞復(fù)極化為抗腫瘤的M1型，改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，進一步增強抗腫瘤效果。通過提高PROTAC-PDT效益和重塑免疫抑制微環(huán)境，dBET6@CFMPD能夠激發(fā)宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制多種乳腺癌模型及其腦轉(zhuǎn)移的進展。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54854-2
