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  粘土礦物埃洛石納米管(Halloysite Nanotubes, HNTs)，是一種具有中空管狀結(jié)構(gòu)、良好水分散性、內(nèi)外壁不同性質(zhì)、高吸附性、生物相容、環(huán)境友好的新型納米材料。天然埃洛石的內(nèi)徑為10-20 nm，外徑為40-70 nm，長(zhǎng)度為200-1000 nm，化學(xué)式為Al2Si2O5(OH)4。由于其具有高長(zhǎng)徑比和高吸附性，能夠在其管內(nèi)外壁吸附或接枝功能分子，因此在藥物載體、組裝工程支架和生物檢測(cè)等領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。

  近年來(lái)，暨南大學(xué)劉明賢教授研究團(tuán)隊(duì)在埃洛石的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得了系列的研究進(jìn)展。

  1. 埃洛石作為組織工程支架的增強(qiáng)材料。利用埃洛石的高長(zhǎng)徑比、良好的分散能力和生物相容性，將埃洛石作為聚乳酸、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素等醫(yī)用聚合物的增強(qiáng)材料，通過(guò)溶液混合、冷凍干燥、沉析凝膠、靜電紡絲等方法制備了納米復(fù)合生物材料。研究發(fā)現(xiàn)埃洛石能有效地提高生物材料的力學(xué)性能，埃洛石與高分子之間存在較強(qiáng)的界面作用，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了埃洛石及其復(fù)合材料的細(xì)胞相容性，提出了無(wú)機(jī)納米管促進(jìn)細(xì)胞黏附增殖、止血和傷口愈合的機(jī)制(Progress in polymer science, 2014, 39(8):1498, ESI高被引論文; Journal of Materials Chemistry B, 2013, 1: 2078, ESI高被引論文; RSC Advances, 2014, 4(45): 23540; Materials Science and Engineering: C, 2015, 49: 700; 2017, 70: 303; Carbohydrate polymers, 2017, 175: 689)。埃洛石的外觀和微觀形態(tài)見(jiàn)圖1。

圖1 埃洛石的外觀和微觀形態(tài)

  2. 埃洛石作為抗癌藥物載體。通過(guò)殼聚糖、殼寡糖、PEG、聚醚酰亞胺、樹(shù)枝狀高分子的修飾，提高了埃洛石的細(xì)胞親和性以及攝入能力，賦予了納米載體的腫瘤細(xì)胞靶向性，降低了溶血率。埃洛石可以負(fù)載姜黃素、阿霉素、DNA及siRNA進(jìn)入細(xì)胞。埃洛石的作用在于可以緩慢地釋放藥物，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，同時(shí)也提高了藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。與其他粒子進(jìn)入細(xì)胞的途徑不同，攜帶藥物的埃洛石可以通過(guò)直接針入和細(xì)胞胞吞兩種方式跨膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于接枝了靶向基團(tuán)，這種納米藥物平臺(tái)對(duì)正常細(xì)胞和組織幾乎沒(méi)有傷害。通過(guò)腫瘤原位注射、靜脈注射化療/基因藥物，發(fā)現(xiàn)埃洛石納米載體可以有效降低藥物的器官毒性，能更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)，荷瘤老鼠在60天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有死亡。該系列工作是國(guó)內(nèi)外首次將埃洛石作為抗癌藥物載體的研究擴(kuò)展到實(shí)體動(dòng)物水平。(Journal of Materials Chemistry B, 2016, 4(13): 2253; ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8 (40): 26578; ACS Applied Nano Materials, 2018, 1(2): 595; Bioconjugate Chemistry, 2018, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00321)。埃洛石表面接枝殼寡糖以及負(fù)載DOX抗癌藥物進(jìn)入細(xì)胞及對(duì)腫瘤的抑制作用的示意圖見(jiàn)圖2。

圖2 埃洛石表面接枝殼寡糖(A)和負(fù)載DOX抗癌藥物進(jìn)入細(xì)胞及對(duì)腫瘤的抑制作用(B)示意圖

  3. 埃洛石作為生物檢測(cè)器件。該團(tuán)隊(duì)首先利用聚苯乙烯磺酸鈉改性埃洛石，有效地改善了其在水中分散穩(wěn)定性。之后巧妙利用毛細(xì)管、夾片受限空間、球板受限空間等方式將埃洛石進(jìn)行干燥過(guò)程取向排列，利用重力、摩擦力和表面張力的力學(xué)平衡原理，進(jìn)行多次的粘附-脫粘過(guò)程。最終獲得了在多種基底上形成的納米陣列條紋，條紋中的納米管也呈現(xiàn)一定程度的取向排列，而且在偏光下顯示出規(guī)則的馬耳他十字現(xiàn)象，非常類似聚合物球晶和液晶的光學(xué)折射現(xiàn)象(圖3)。通過(guò)改變分散液的濃度、干燥溫度、剪切力條件等，可調(diào)控形成的圖案結(jié)構(gòu)。制備的埃洛石規(guī)則條帶結(jié)構(gòu)表面可以捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞，也能作為引導(dǎo)細(xì)胞取向的基底(ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8(12): 7709)。進(jìn)而，在狹縫和球-板受限空間中制備了具有可控納米管取向排列和條帶狀和同心圓環(huán)狀的圖案化表面 (Journal of Materials Chemistry B, 2017,5(9): 1712; Langmuir, 2017, 33(12): 3088)，兩篇論文均入選封面論文(圖4)，其中JMCB的論文入選2017年度HOT Papers。通過(guò)噴槍噴涂方法可以制備具有半透明的埃洛石粗糙表面，其具備超疏水和油水分離性能(Chemical Engineering Journal, 2018, 331: 744)。

圖3 在不同的受限空間中埃洛石的組裝及有序結(jié)構(gòu)形成和應(yīng)用：(A) 玻璃管；(B) 狹縫；(C)球-板；(D) 熱噴涂

圖4 該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JMCB(左)和Langmuir(右)雜志的論文入選雜志封面

  由于納米埃洛石和癌細(xì)胞之間存在強(qiáng)相互作用，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，HepG-2、MCF-7、Neuro-2a、A549等癌細(xì)胞在埃洛石粗糙表面上的捕獲率均高于80％。與EpCAM抗體偶聯(lián)后可將癌細(xì)胞的捕獲率在3小時(shí)內(nèi)提高到92％。表面可從加入腫瘤細(xì)胞的血液中以及臨床癌癥病人血液高效率捕獲并殺死癌細(xì)胞，從而成為早期診斷和病情監(jiān)控的納米診療平臺(tái)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，埃洛石能夠數(shù)量級(jí)地增強(qiáng)金基底的拉曼散射信號(hào)，能夠提高對(duì)牛血清蛋白的檢測(cè)能力。這表明埃洛石在多種生物檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，從而可能實(shí)現(xiàn)重大疾病的生物信號(hào)體外檢測(cè)和靶向治療(ACS Applied Materials & Interfaces, 2018, 10 (6): 5933; Materials Science and Engineering: C, 2018, 85: 170)，見(jiàn)圖5。

圖5埃洛石表面用于動(dòng)態(tài)捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞(A)和表面等離子體共振器件(B)的示意圖

  4.埃洛石的生物安全性研究。隨著越來(lái)越多的含埃洛石的工業(yè)化產(chǎn)品進(jìn)入環(huán)境，以及埃洛石基的藥物載體的開(kāi)發(fā)應(yīng)用日益增多，埃洛石在環(huán)境中的生物毒性問(wèn)題引起了全世界范圍內(nèi)的重視。該團(tuán)隊(duì)用細(xì)胞和斑馬魚(yú)模型對(duì)埃洛石的體內(nèi)和體外毒性進(jìn)行了研究。為了清晰地觀察埃洛石在斑馬魚(yú)體內(nèi)的分布代謝情況，埃洛石用異硫氰酸熒光素(FITC)進(jìn)行了標(biāo)記。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡法和活性氧測(cè)試法都表明埃洛石對(duì)人體正常細(xì)胞和癌細(xì)胞都具有很好的相容性。當(dāng)埃洛石 (200 μg/mL)與細(xì)胞培育72小時(shí)后，細(xì)胞的活性依然高于60%。激光共聚焦顯微鏡觀察到FITC-埃洛石被細(xì)胞攝入的情況。斑馬魚(yú)模型實(shí)驗(yàn)表明不同濃度的埃洛石對(duì)斑馬魚(yú)胚胎和幼體沒(méi)有急性毒性，同時(shí)濃度小于25 mg/mL的埃洛石還能促進(jìn)斑馬魚(yú)的孵化。電鏡實(shí)驗(yàn)觀察到埃洛石能富集在斑馬魚(yú)胚胎卵膜上，但對(duì)斑馬魚(yú)胚胎沒(méi)有毒副作用(圖6)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，埃洛石被斑馬魚(yú)吞食后主要分布在其胃腸道，有趣的是該論文直接觀察到了埃洛石能被斑馬魚(yú)排泄出去的證據(jù)(圖6)。因此埃洛石是一種環(huán)境友好型的納米材料，它在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用是相對(duì)低毒安全的。該研究發(fā)表在Journal of Materials Chemistry B雜志的2018 Emerging Investigators專刊上(2018, DOI: 10.1039/C8TB01382A)。該雜志介紹，2018 Emerging Investigators�？怀隽�2018年世界范圍內(nèi)材料化學(xué)研究的新星。該期雜志收集了材料化學(xué)家在其獨(dú)立職業(yè)生涯早期階段的最佳工作。該期的每篇論文都是由其所在領(lǐng)域的專家推薦發(fā)表的，這些工作有可能影響材料化學(xué)的未來(lái)發(fā)展方向，雜志認(rèn)為論文作者也是迄今為止在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域開(kāi)展重要工作的研究者。

圖6 埃洛石遇上斑馬魚(yú)：埃洛石包裹在魚(yú)卵外層的照片以及埃洛石在斑馬魚(yú)胃腸道分布和排泄過(guò)程照片

  這些研究得到了科技部863計(jì)劃青年科學(xué)家課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金、廣東省特支計(jì)劃、廣州市珠江科技新星和暨南大學(xué)雙百英才計(jì)劃的資助。

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