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  近日，西南交通大學材料學院周紹兵教授團隊在抗腫瘤以及抑制腫瘤轉移方面取得最新研究進展。相關研究成果以“Development of a pH-responsive polymersome inducing endoplasmic reticulum stress and autophagy blockade”為題，發(fā)表在綜合性頂級期刊《Science Advances》上，徐傅能博士為論文第一作者，周紹兵教授為論文通訊作者。

  納米藥物在腫瘤治療中因其可以解決藥物水溶性差、副作用大的問題而成為抗腫瘤研究的熱點，通常納米藥物攜帶的化療藥物都是以細胞核DNA為靶點進行抗腫瘤治療，而僅存在于細胞核DNA的核苷酸切除修復機制可修復化療藥物產(chǎn)生的DNA損害，削弱其抗腫瘤效果。同時，與多細胞器關系密切的必要且保守的生理分解代謝過程-自噬，與細胞的命運以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都緊密相關。因此，以非細胞核DNA為靶點的，調(diào)控細胞中重要細胞器達到自噬調(diào)控目的的抗腫瘤研究不失為一種新的策略。

  鑒于此，周紹兵團隊設計制備了一種pH響應的聚合物囊泡，可同時向腫瘤細胞遞送衣霉素（Tuni）和羥基氯喹（HCQ），實現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和自噬流阻斷，提高抗腫瘤效果和抑制腫瘤轉移。聚合物囊泡通過內(nèi)吞進入細胞，聚（β-氨基酯）作為囊泡疏水鏈段，因其重復的叔胺基團在溶酶體酸性環(huán)境中迅速質(zhì)子化而變得親水，這一pH響應過程一方面堿化破壞溶酶體，協(xié)同HCQ的溶酶體脫酸化作用，共同達到對大范圍內(nèi)溶酶體的破壞；另一方面，導致了囊泡結構的崩解，達到刺激響應快速釋藥的目的。釋放出的Tuni導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的發(fā)生，調(diào)控PERK/Akt/mTOR信號通路，提高細胞內(nèi)以自噬體、自噬溶酶體以及自噬相關蛋白LC-Ⅱ為特征的自噬水平的提高。而溶酶體被破壞使自噬流無法最終完成，產(chǎn)生的特殊的“自噬性壓力”，而取得良好的抗腫瘤效果（圖1）。

圖1 聚合物囊泡的抗腫瘤評價

  同時，存在于細胞膜上的跨膜蛋白集合-黏著斑的更替速率限制了腫瘤的轉移速率，自噬流被阻斷極大限制了黏著斑的更替；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關信號通路的改變也導致了腫瘤轉移的重要幫手-基質(zhì)金屬蛋白酶-2的分泌減少，在兩者的共同作用下，小鼠乳腺癌的典型轉移部位-肺部的轉移被有效抑制（圖2）。

圖2 聚合物囊泡的腫瘤轉移抑制評價

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/31/eabb8725