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  低滲透性腫瘤（胰腺癌、腦膠質瘤等）的EPR效應不明顯，使得納米藥物難以有效完成腫瘤富集和滲透，極大降低了納米藥物的臨床治療效果。低滲透性腫瘤主要有兩方面的生物屏障：一是其血管內皮細胞結構相對完整、排布致密、間隙較窄，限制了納米藥物的腫瘤富集；二是腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質稠密、腫瘤間質液壓較高，限制了納米藥物的深部滲透。因此，如何同時克服低滲透性腫瘤的兩道生物屏障增強納米藥物的腫瘤富集和深部滲透以提高臨床療效是抗腫瘤納米藥物研究中需要解決的難題。

  近日，浙江大學申有青教授和黃品同教授團隊聯(lián)合研發(fā)了一種超聲空化級聯(lián)胞吞轉運的相變脂質體（SCGLN），其具有在超聲波刺激下由納米脂質液滴轉變?yōu)橹|微泡、又從脂質微泡轉變?yōu)榧{米脂質體的粒徑轉變特性，同時具有在腫瘤微酸環(huán)境催化下由荷帶負電勢轉變?yōu)檎妱莸碾姾煞崔D特性，其能夠增強實體瘤的藥物富集和深部滲透，普適高效治療低滲透性腫瘤。SCGLN由脂質材料二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂�；字Ｒ掖及�-聚乙二醇、二甲基馬來酸酐修飾的1, 2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-賴氨酸和反油酸吉西他濱（既是脂質膜組分又是抗腫瘤藥物）組成，并包裹全氟戊烷液滴（圖1A）。經尾靜脈注射后，在腫瘤部位超聲輻照（功率2 W/cm²、頻率3 MHz、占空比 50% ），全氟戊烷在超聲誘導下液氣相變，使納米脂質液滴狀態(tài)的SCGLN轉變?yōu)橹|微泡狀態(tài)的SCGLN，此時微泡的超聲空化效應打破腫瘤血管內皮屏障、擴張內皮間隙，同時微泡破裂后的脂質膜碎片重新組裝成更小粒徑的納米脂質體SCGLN，SCGLN隨后經被擴張的內皮間隙進入腫瘤組織，在腫瘤微酸環(huán)境中發(fā)生電荷反轉實現(xiàn)陽離子化，SCGLN最后以陽離子化誘導的胞吞轉運方式不斷跨腫瘤細胞主動運輸?shù)侥[瘤實質，實現(xiàn)吉西他濱的腫瘤深部滲透遞藥（圖1B）。

圖1. SCGLN的構建、響應機理和遞藥機制示意圖。

  實驗結果顯示：在皮下和原位胰腺癌動物模型中，SCGLN均具有優(yōu)異的腫瘤富集和深部滲透遞藥特性；胰腺癌腫瘤血管滲透實時成像中，超聲輻照時SCGLN能夠快速從腫瘤血管腔彌漫進入腫瘤外圍并不斷深部滲透腫瘤實質；采用掃描電鏡分析血管超微結構，SCGLN在腫瘤血管內經超聲輻照后，血管內皮細胞間隙被顯著打開；在胰腺癌和腦膠質瘤動物模型的腫瘤治療實驗中，SCGLN普適高效抑制腫瘤生長，具有顯著優(yōu)于化療藥吉西他濱的抗腫瘤效果。

  該研究針對納米藥物在低滲透性腫瘤富集低和滲透差的問題，提出超聲空化效應級聯(lián)胞吞轉運作用克服血管內皮細胞/腫瘤微環(huán)境屏障的主動運輸策略，增強納米藥物的腫瘤富集和深部滲透，普適提高納米藥物對低滲透性腫瘤的治療效果。該研究成果以“Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration”為題在線發(fā)表于《Advanced Functional Materials》期刊。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院黃品同教授、化學工程與生物工程學院申有青教授、周珠賢副教授為文章共同通訊作者，團隊成員王國偉博士后（現(xiàn)已入選浙江大學科創(chuàng)百人計劃）為文章第一作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃項目（No. 2018YFC0115900）、國家自然科學基金（No. 82030048、81527803、81420108018、21875211）和中國博士后基金（No. 2020T130594）的資助。

  參考文獻：Guowei Wang,? Chao Zhang,? Yifan Jiang, Yue Song, Jifan Chen, Yu Sun, Qunying Li, Zhuxian Zhou,* Youqing Shen,* and Pintong Huang*. Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration. Advanced Functional Materials, 2021, 202102786.

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202102786