近期,天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授課題組在超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)用于腫瘤細(xì)胞化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控方面取得新進(jìn)展,相關(guān)成果發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Angewandte Chemie(德國(guó)應(yīng)用化學(xué))。天津大學(xué)化工學(xué)院李鳳副教授和研究生呂兆月為共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助支持。
細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡是維持正常細(xì)胞代謝和功能的重要基礎(chǔ)。在腫瘤細(xì)胞內(nèi),由于基因突變?cè)斐纱x異常,活性氧水平高于正常細(xì)胞,通過(guò)外界刺激下更易于達(dá)到活性氧閾值,造成細(xì)胞損傷。Nrf2是調(diào)控氧化還原平衡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種抗氧化酶的表達(dá)。利用基因藥物調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)Nrf2的表達(dá),能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激并抑制其生長(zhǎng),是一種極具潛力的腫瘤治療策略。如何開發(fā)安全高效的基因遞送體系并實(shí)現(xiàn)與其他治療方法的協(xié)同增強(qiáng)是該策略實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵。DNA是一種功能性生物大分子,具有分子識(shí)別性、序列可編程性以及可調(diào)的生物活性,且可與其他體系耦合實(shí)現(xiàn)多級(jí)次組裝,精準(zhǔn)構(gòu)筑智能型DNA功能材料,在核酸藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。
仰大勇教授課題組構(gòu)筑了一種超分子自組裝DNA納米系統(tǒng),通過(guò)化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激,實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的高效抑制和治療(圖1)。作者首先合成了兩親性碲醚(TeEG2),并與Mn(II)配位形成復(fù)合物(Te/Mn),Te/Mn與膽固醇修飾的DNA共組裝生成具有類芬頓催化活性的DNA雜化納米膠束。錨定在納米膠束表面的DNA作為引發(fā)鏈觸發(fā)發(fā)卡DNA(H1和H2)進(jìn)行級(jí)聯(lián)鉗式雜交鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(C-HCR),實(shí)現(xiàn)納米膠束界面上的DNA網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)組裝。發(fā)卡H2末端修飾ATP適配體,通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)與核酸藥物siNrf2連接,實(shí)現(xiàn)siNrf2在DNA網(wǎng)絡(luò)的高效負(fù)載。TeEG2具有出色的σ供電子能力,可促進(jìn)電子從Mn(II)到H2O2的轉(zhuǎn)移,提高了Mn(II)對(duì)類芬頓反應(yīng)的催化活性,在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生大量高毒性?OH,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的化學(xué)調(diào)控。同時(shí),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)ATP分子驅(qū)動(dòng)下,DNA網(wǎng)絡(luò)中的ATP適配體發(fā)生變構(gòu),實(shí)現(xiàn)siNrf2的特異性可控釋放,下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2及其相關(guān)抗氧化酶的表達(dá),實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的基因調(diào)控。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明,基因調(diào)控可與化學(xué)調(diào)控協(xié)同作用顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
圖1. 超分子自組裝 DNA 納米系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞化學(xué)和基因的協(xié)同調(diào)控。A) 和B) 超分子自組裝DNA納米系統(tǒng)構(gòu)建策略示意圖。C) DNA級(jí)聯(lián)組裝實(shí)現(xiàn)siRNA高效裝載。D) 細(xì)胞內(nèi)siRNA特異性可控釋放,實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的化學(xué)和基因協(xié)同調(diào)控
該工作報(bào)道的超分子自組裝DNA納米系統(tǒng),為以腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激為靶標(biāo)的治療策略提供了重要的材料化學(xué)基礎(chǔ),有望推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。
原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202111900
仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線,聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造,并用于生命分析和疾病治療。課題組主頁(yè):http://yanglab-dna.com/
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