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東華大學(xué)史向陽(yáng)教授課題組 Biomacromolecules：在兩親性含磷樹(shù)冠大分子納米膠束用于藥物遞送上取得新進(jìn)展
2022-06-15  來(lái)源：高分子科技

  優(yōu)良的藥物傳遞系統(tǒng)可以有效地克服抗癌藥物與正常細(xì)胞的非特異性結(jié)合和水溶性差等問(wèn)題。在眾多的納米藥物遞送系統(tǒng)中，脂質(zhì)體、納米凝膠、聚合物-藥物綴合物、樹(shù)狀大分子、樹(shù)冠大分子、膠束和無(wú)機(jī)納米顆粒在納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展中獲得了廣泛關(guān)注。其中，膠束因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而備受青睞：1）藥物負(fù)載能力強(qiáng)，可通過(guò)改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征來(lái)提升治療效果；2）體積小（< 30 nm），可有效穿透至腫瘤深部組織；3）可與特定配體（如適配體）結(jié)合實(shí)現(xiàn)主動(dòng)性腫瘤靶向。膠束一般是由兩親性的小分子或聚合物組成。然而，基于兩親性小分子構(gòu)建的膠束穩(wěn)定性有限，而基于兩親性聚合物構(gòu)建的膠束則存在分子量分布不均一的問(wèn)題。因此，如何構(gòu)建一類藥物包封率高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物相容性佳的給藥系統(tǒng)對(duì)于腫瘤治療具有特殊意義。


圖 1. 兩親性含磷樹(shù)冠大分子的合成示意圖


  前期工作中，他們發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子型含磷樹(shù)狀大分子作為一種基因載體，具有很強(qiáng)的基因壓縮和保護(hù)能力（Biomacromolecules 2020, 21, 2502-2511）。進(jìn)一步地研究表明，具有剛性內(nèi)核的核殼樹(shù)狀大分子比柔性核樹(shù)狀大分子具有更好的基因壓縮能力和傳遞效率（J. Mater. Chem. B 2021, 9, 6149–6154）。然而，由于含磷樹(shù)狀大分子具有較強(qiáng)的剛性，其疏水腔不具有載藥能力，從而限制了其作為藥物載體的應(yīng)用。基于含磷樹(shù)冠大分子的研究基礎(chǔ)（Theranostics 2022, 12, 3407-3419；Bioconjugate Chem. 2021, 32, 339-349），東華大學(xué)史向陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心Jean-Pierre Majoral教授團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)構(gòu)建了兩親性含磷樹(shù)冠大分子納米膠束，并深入系統(tǒng)地研究了其在藥物遞送及腫瘤治療方面的應(yīng)用。合作團(tuán)隊(duì)以環(huán)三聚磷腈為核，通過(guò)迭代法構(gòu)建了以剛性元件-P=N-P=S為主體框架的第三代兩親性含磷樹(shù)冠大分子（1-C17G3.HCl，圖1）。1-C17G3.HCl結(jié)構(gòu)中含有20個(gè)疏水性剛性樹(shù)狀分支，40個(gè)表面親水基團(tuán)和1個(gè)線性疏水烷基長(zhǎng)鏈（C17H35）。其整體結(jié)構(gòu)“剛?cè)嵯酀?jì)”，具有雙親性，從而在水溶液中自組裝形成納米膠束。

 

圖 2. 1-C17G3.HCl@DOX和free DOX的穩(wěn)態(tài)熒光發(fā)射(A)和激發(fā)(B)光譜（DOX濃度為100 μM和1000 μM，激發(fā)波長(zhǎng)=365 nm，發(fā)射波長(zhǎng)=595 nm）；（C）負(fù)載DOX的納米膠束1-C17G3.HCl@DOX 在不同pH條件下的藥物釋放動(dòng)力學(xué)曲線。自由的DOX在pH = 7.4條件下的釋放作為對(duì)照。NIH-3T3 （D）和MCF-7（E）細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果；（F）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同相對(duì)DOX濃度條件下細(xì)胞對(duì)納米膠束的吞噬量。


  首先，研究團(tuán)隊(duì)以阿霉素（DOX）為代表性疏水性藥物，研究了1-C17G3.HCl的藥物負(fù)載效率、生物相容性及細(xì)胞吞噬效率等（圖2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，1-C17G3.HCl的藥物包封率和上載率分別超過(guò)到96%和42%，并在給定濃度范圍內(nèi)均表現(xiàn)出良好的細(xì)胞相容性。此外，1-C17G3.HCl@DOX復(fù)合物的藥物釋放具有pH選擇性且在酸性條件下釋放速度較快。細(xì)胞吞噬方面，由于聚集的DOX引發(fā)熒光猝滅，導(dǎo)致在相同DOX條件下free DOX的熒光強(qiáng)度約為1-C17G3 HCl@DOX的2倍（圖2A-B）。然而經(jīng)相同DOX濃度處理的MCF-7細(xì)胞，free DOX組平均熒光強(qiáng)度僅比1-C17G3 HCl@DOX組高1.4倍。因此，可以看出1-C17G3.HCl@DOX實(shí)際上有更好的細(xì)胞吞噬傾向。

 

圖 3. （A）細(xì)胞凋亡百分比的直方圖；（B）PTEN、p53和Bax基因的相對(duì)表達(dá)量；（C）PTEN、p53和Bax的蛋白質(zhì)印跡分析結(jié)果；（D-F）蛋白質(zhì)印跡的定量分析直方圖。


  為了更進(jìn)一步的探索1-C17G3.HCl在腫瘤治療中的應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)以乳腺癌細(xì)胞MCF-7為研究對(duì)象探究了1-C17G3.HCl@DOX的治療效果。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，MCF-7細(xì)胞經(jīng)1-C17G3.HCl@DOX處理后約66.67%的細(xì)胞處于凋亡狀態(tài)。值得注意的是，1-C17G3.HCl膠束自身也能夠有效誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞發(fā)生凋亡（圖3A）。這說(shuō)明1-C17G3.HCl不僅可以作為一種疏水性藥物載體，也可作為一種潛在的腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥物。與此同時(shí)，實(shí)時(shí)定量PCR及蛋白質(zhì)印跡結(jié)果也表明，1-C17G3.HCl和1-C17G3.HCl@DOX組中凋亡相關(guān)的PTEN、p53和Bax基因和蛋白表達(dá)量有所升高（圖3B-F）。這些數(shù)據(jù)均能夠說(shuō)明1-C17G3.HCl和1-C17G3.HCl@DOX能夠有效地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。


  隨后，研究團(tuán)隊(duì)更深入地研究了1-C17G3.HCl@DOX用于皮下移植瘤模型尾靜脈給藥治療的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，相較于生理鹽水（Normal Saline，NS）組，1-C17G3.HCl治療組裸鼠的腫瘤體積也得到了一定的抑制。而1-C17G3.HCl@DOX治療組裸鼠的腫瘤體積得到了最大抑制，荷瘤鼠存活率最高。體內(nèi)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，1-C17G3.HCl@DOX組腫瘤組織內(nèi)部的PTEN、p53、Bax基因及蛋白表達(dá)水平均高于其它各組（p < 0.001），與體外基因傳遞數(shù)據(jù)一致（圖3）。這些結(jié)果表明，制備的兩親性含磷樹(shù)冠大分子（1-C17G3.HCl）有可能作為一種高效載體系統(tǒng)用于癌癥藥物治療或其它疾病的藥物治療。

 

圖 4. （A）腫瘤相對(duì)體積變化；（B）裸鼠相對(duì)體重變化；（C）裸鼠存活率變化；（D）腫瘤組織中PTEN、p53和Bax基因的相對(duì)表達(dá)量；（E）PTEN、p53和Bax的蛋白質(zhì)印跡結(jié)果；（F）蛋白質(zhì)印跡結(jié)果的分析直方圖。


  以上研究以“Engineered Stable Bioactive Per Se Amphiphilic Phosphorus Dendron Nanomicelles as a Highly Efficient Drug Delivery System To Take Down Breast Cancer In Vivo”為題，發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊Biomacromolecules上。東華大學(xué)/圖盧茲第三大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生陳亮和東華大學(xué)碩士研究生曹流為共同第一作者，東華大學(xué)史向陽(yáng)教授、法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心Jean-Pierre Majoral教授和巴黎第五大學(xué)Serge Mignani教授為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心等項(xiàng)目的資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.2c00197

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