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中國藥科大學(xué)陳維課題組 ACS AMI：基于超支化聚碳酸酯的超小兩性離子膠束介導(dǎo)腫瘤高效富集
2023-01-13  來源：高分子科技

  兩性離子材料作為PEG的替代品，具有更強的水化能力，在抗蛋白質(zhì)吸附、抗生物膜形成和提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等方面展現(xiàn)優(yōu)勢。目前兩性離子聚合物主要通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（RAFT）和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）的方式獲得，其體內(nèi)降解性能較差，可能造成累積毒性影響長期使用。生物可降解兩性離子聚合物的開發(fā)將會推動此類材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用。


  近期，中國藥科大學(xué)工學(xué)院陳維教授團隊利用“一鍋法”開環(huán)聚合環(huán)碳酸酯單體制備了功能型超支化聚碳酸酯，后可控修飾羧酸甜菜堿獲得生物可降解的兩性離子超支化聚碳酸酯，用于解決納米載體應(yīng)用過程中的體內(nèi)快速清除、腫瘤部位富集、滲透差和細(xì)胞攝取效率低等問題（圖1）。 


圖1 兩性離子超支化聚碳酸酯的合成


  研究人員利用兩性離子超支化聚碳酸酯直接水溶自組裝，隨后紫外光照得到交聯(lián)兩性離子化膠束（X-CBM）。靜脈注射后，相較未交聯(lián)兩性離子化膠束（CBM），X-CBM能維持膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，避免被解離成單聚體而發(fā)生快速的腎臟清除。在注射12 h后小鼠血液仍呈現(xiàn)出明亮的熒光信號，交聯(lián)結(jié)構(gòu)和兩性離子化外殼顯著延長了膠束的血液循環(huán)時間（圖2A-B）。在荷瘤小鼠模型中，X-CBM隨時間累積在腫瘤部位實現(xiàn)明顯富集并長時間滯留（>120 h）（圖2C）。腫瘤中X-CBM含量遠(yuǎn)高于PEG化膠束（X-PEGM）且在正常器官肝臟、脾臟中分布較低（圖2D,E），這表明X-CBM在血液循環(huán)過程中能有效逃避RES系統(tǒng)的清除。蛋白結(jié)合-解離常數(shù)證明X-CBM與血清或免疫球蛋白（IgG）有著更低的結(jié)合力，導(dǎo)致其在體內(nèi)與X-PEGM有著明顯的藥代動力學(xué)行為（圖3A）。X-CBM表現(xiàn)出的血液長循環(huán)、腫瘤高富集、長滯留等特點也使其載紫杉醇藥物后在4T1皮下瘤小鼠模型上表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制效果（圖3B-D）。該研究工作以"Robust Construction of Super-Small Zwitterionic Micelles Based on Hyperbranched Polycarbonates Mediate High Tumor Accumulation"為題發(fā)表在ACS Applied Materials & Interfaces上。文章第一作者是中國藥科大學(xué)博士研究生趙昌順，通訊作者為中國藥科大學(xué)黃德春教授和陳維教授，該研究得到國家自然科學(xué)基金的支持。 


圖2 膠束在的藥代動力學(xué)和活體熒光成像分析 



圖3 膠束與血清的解離常數(shù)測試（MST）和藥效學(xué)評價


  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c20056

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