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長春應(yīng)化所陳學(xué)思/宋萬通團(tuán)隊(duì)《Mater. Horiz.》：基于聚氨基酸的脾靶向遞送mRNA的磷脂酰聚合物文庫
2024-04-03  來源：高分子科技


  由于mRNA的固有缺陷，建立穩(wěn)定、有效和安全的遞送系統(tǒng)對(duì)mRNA技術(shù)的應(yīng)用至關(guān)重要。目前已有的遞送系統(tǒng)中，脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)處于臨床轉(zhuǎn)化的最前沿。然而，LNP也同時(shí)存在著高炎性反應(yīng)和難以實(shí)現(xiàn)非肝組織遞送等不足。相比之下，基于聚合物的mRNA遞送系統(tǒng)具有靈活的化學(xué)結(jié)構(gòu)和易于功能化的優(yōu)勢，表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力。但由于目前的聚合物遞送系統(tǒng)存在細(xì)胞毒性大和轉(zhuǎn)染效率低等阻礙，因此亟需進(jìn)一步改進(jìn)。


  磷脂是生物膜和細(xì)胞器的關(guān)鍵成分，在細(xì)胞運(yùn)輸途徑中起著重要作用。它們可以整合到天然生物膜中來增強(qiáng)材料的內(nèi)涵體逃逸，從而克服當(dāng)前納米載體的限制。得益于聚合物靈活的化學(xué)結(jié)構(gòu)，將磷脂與聚合物結(jié)合得到的磷脂酰聚合物可以利用這兩種物質(zhì)的雙重優(yōu)勢。磷脂尾部賦予了聚合物優(yōu)異的膜穿透能力，而陽離子聚合物經(jīng)磷脂酰化后生物安全性得以提升。不僅如此，聚合物材料的親疏水性、pKa值等理化參數(shù)也可以靈活調(diào)整，以滿足實(shí)際需求。


  近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所陳學(xué)思/宋萬通研究員團(tuán)隊(duì)以此為基礎(chǔ)，報(bào)道了一種基于聚谷氨酸的磷脂酰聚合物文庫用于mRNA遞送。接枝環(huán)氧基團(tuán)的聚谷氨酸首先通過開環(huán)反應(yīng)與各類胺發(fā)生反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化為陽離子聚合物。隨后，通過陽離子聚合物與烷基化二氧磷烷分子(PLs)的組合反應(yīng)，將磷脂引入聚氨基酸側(cè)鏈，得到最終的磷脂酰聚合物文庫(PLG-PPs)。 


圖1. PLG-PPs文庫的聚合物設(shè)計(jì)和化學(xué)合成路線。


  通過不同的磷脂分子與胺的分步偶聯(lián)，作者制備了多樣化和差異化的聚合物文庫用于后續(xù)篩選，并通過調(diào)整文庫中磷脂酰材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，調(diào)控文庫材料的不同理化性質(zhì)。在對(duì)文庫材料的前期篩選中作者觀察到，一些磷脂；酆衔锱c其對(duì)應(yīng)的親本陽離子聚合物相比，mRNA轉(zhuǎn)染效率顯著提高。其中體外轉(zhuǎn)染性能最好的PA8-PL3，轉(zhuǎn)染效果比親本材料提高了14716倍。此外，與未修飾的親本材料相比，PLG-PPs材料的生物相容性也得到增強(qiáng)。值得注意的是，雖然磷脂的引入提高了聚合物的轉(zhuǎn)染活性，但并不是在所有亞群中都觀察到這種現(xiàn)象。這表明磷脂酰聚合物的mRNA遞送效率不是由單一因素決定的。與那些表現(xiàn)不佳的PLG-PPs相比，性能良好的PLG-PPs具有恰到好處的pKa值。除pKa的影響外，合適長度的磷脂尾部的引入大大增強(qiáng)了PLG-PPs/mRNA復(fù)合物的細(xì)胞攝取和內(nèi)涵體逃逸能力。 


圖2. PLG-PP材料的體外篩選和驗(yàn)證。


  隨后，作者評(píng)估了PLG-PPs靜脈注射后在體內(nèi)的生物分布行為。離體成像結(jié)果表明，4種被測物質(zhì)主要富集于肝、肺和脾（肝臟富集程度最高），其他臟器富集較少。然而，PLG-PPs/mRNA復(fù)合物的生物分布并不絕對(duì)等同于其體內(nèi)轉(zhuǎn)染情況。納米顆粒在肝臟中富集并不意味著PLG-PPs介導(dǎo)的mRNA傳遞是靶向肝臟的。因此，作者隨后對(duì)小鼠尾靜脈注射了優(yōu)選的PLG-PPs（PA8-PL1，PA8-PL2，PA8-PL3，PA8-PL4），并評(píng)估了其介導(dǎo)的體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率。 


圖3. PLG-PPs/mRNA的體內(nèi)生物分布。


  盡管PA8-PL1和PA8-PL2在體外有效，但它們幾乎不可介導(dǎo)體內(nèi)轉(zhuǎn)染。相比之下，PA8-PL3在體內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率最高。令人意外的是，它的體內(nèi)轉(zhuǎn)染偏向性與其生物分布結(jié)果不同，對(duì)脾臟有顯著的選擇性。該聚合物介導(dǎo)的脾臟蛋白表達(dá)量占主要臟器蛋白表達(dá)量的69.73%。相比之下，陽性對(duì)照LNP SM102的mRNA轉(zhuǎn)染效率雖然高于所有PLG-PPs，但其主要轉(zhuǎn)染肝臟組織。 


圖4. PLG-PPs/mRNA的體內(nèi)轉(zhuǎn)染表征。


  mRNA在體內(nèi)的選擇性遞送是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同的參數(shù)都會(huì)對(duì)其選擇性和效率產(chǎn)生影響？紤]到PA8-PL3在生物分布試驗(yàn)中并未在脾臟中有最高的富集，作者對(duì)其他可能的機(jī)制進(jìn)行了研究。脾臟是最重要的免疫功能淋巴器官之一，它包含各種免疫細(xì)胞亞群，如樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PLG-PPs/mRNA復(fù)合物的靶向性可能不是針對(duì)器官，而是針對(duì)脾臟中的某些特定細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示PA8-PL3/mRNA復(fù)合物對(duì)大多數(shù)典型免疫細(xì)胞都具有較好的轉(zhuǎn)染效果。脾臟對(duì)PLG-PPs/mRNA復(fù)合物的優(yōu)選攝取可能就歸功于脾臟中的特定細(xì)胞對(duì)復(fù)合物納米粒子的選擇性攝取。這種特異性攝取受到磷脂尾部長度的強(qiáng)烈影響。這可能是因為某些特定的磷脂結(jié)構(gòu)幫助納米顆粒穿透細(xì)胞膜，使細(xì)胞更容易攝取。詳細(xì)的機(jī)制研究仍在進(jìn)行中。 


圖5. PLG-PPs/mRNA的體內(nèi)轉(zhuǎn)染表征。


總結(jié)：


  這種基于磷脂-聚合物材料的mRNA遞送平臺(tái)引入了可調(diào)節(jié)的磷脂；鶊F(tuán)，以增強(qiáng)納米顆粒的生物相容性，同時(shí)保持其mRNA的包封能力。引入的疏水磷脂尾部還增強(qiáng)了PLG-PPs的細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi)逃逸能力。令人鼓舞的是，經(jīng)靜脈給藥后，PLG-PPs導(dǎo)致脾臟中有效mRNA的選擇性表達(dá)，在未來的癌癥免疫治療和疫苗開發(fā)中顯示出巨大的潛力。本文描述的可擴(kuò)展磷脂；椒ǹ梢詳U(kuò)展到所有富含陽離子的聚氨基酸，為基于聚合物的mRNA治療的發(fā)展開辟新的途徑。
以上研究成果近期以“A polyamino acid-based phosphatidyl polymer library for in vivo mRNA delivery with spleen targeting ability”為題，發(fā)表在《Materials Horizons》上（DOI: 10.1039/d3mh02066e）。長春應(yīng)用化學(xué)研究所博士研究生趙漢秦為文章的第一作者，宋萬通研究員和陳學(xué)思院士為論文的共同通訊作者。該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、吉林省科學(xué)技術(shù)廳、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)（宋萬通研究員為青促會(huì)第十批會(huì)員）等基金的支持。


  原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/mh/d3mh02066e

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