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仰大勇教授團隊 Adv. Funct. Mater.:含有多聚適配體的響應(yīng)性DNA水凝膠作為雙靶點抑制劑用于腫瘤局部免疫治療
2024-03-30  來源:高分子科技

  近期,復(fù)旦大學(xué)/天津大學(xué)仰大勇教授與天津大學(xué)姚池教授合作在DNA功能水凝膠用于腫瘤治療方面取得新進展,發(fā)展了由雙重多聚核酸適配體作為免疫檢查點抑制劑構(gòu)建的響應(yīng)性DNA水凝膠,實現(xiàn)了腫瘤局部免疫治療。相關(guān)研究成果發(fā)表于材料領(lǐng)域權(quán)威期刊Advanced Functional Materials(先進功能材料)。博士生張睿為第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。


  免疫檢查點阻斷(immune checkpoint blockadeICB是一種通過抑制免疫細胞表面的特定抗原,即免疫檢查點,來提升T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力的腫瘤免疫治療策略,其治療效果高度依賴于免疫檢查點抑制劑的高效負載和可控釋放,以及T細胞的有效激活。研究表明,在一定程度上阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗-4CTLA-4/B7通路和程序性死亡受體-1PD-1/程序性細胞死亡配體-1PD-L1)通路可抑制腫瘤的進展。然而,單一種類的檢查點抑制劑只能特異性識別一個靶點,限制了對腫瘤的抑制效果。將兩種特異性的檢查點抑制劑聯(lián)合使用,可同時識別兩個靶點,從而介導(dǎo)多重抗腫瘤通路中分子-細胞的協(xié)同作用,提升腫瘤治療效果。核酸適配體與靶點的特異性和親和力高,可作為潛在的免疫檢查點抑制劑。然而,核酸適配體在生理環(huán)境下易被核酸酶降解,且檢查點抑制劑的釋放難以控制。因此,發(fā)展一種對檢查點抑制劑兼具高效負載和可控釋放功能的載體至關(guān)重要。DNA水凝膠作為一種生物相容性良好的功能材料,既可作為藥物本體,又可作為藥物遞送載體。因此,將核酸適配體作為檢查點抑制劑整合到DNA水凝膠中,可同時提高核酸適配體的抗降解性和遞送效率。


  在這項研究中,團隊針對CTLA-4/B7以及PD-1/PD-L1通路設(shè)計了響應(yīng)性雙靶點DNA水凝膠。該DNA水凝膠由通過滾環(huán)擴增RCA生成的兩條超長DNA部分互補與纏結(jié)形成,包含多價CTLA-4和多價PD-1適配體,并負載有包封限制性核酸內(nèi)切酶的炎癥響應(yīng)性納米顆粒(EcoR I@TGMS在腫瘤炎癥微環(huán)境中,納米顆粒的外殼三甘油單硬脂酸酯(TGMS)響應(yīng)環(huán)境中的基質(zhì)金屬蛋白酶裂解,釋放出限制性核酸內(nèi)切酶EcoR I。隨后,EcoR I特異性識別并切割雙鏈互補位置,釋放出CTLA-4PD-1適配體作為免疫檢查點抑制劑,阻斷免疫檢查點,促進抗原呈遞細胞對T細胞的激活,同時恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷。在小鼠黑色素瘤原位模型中,雙靶點DNA水凝膠成功激活了腫瘤組織的免疫反應(yīng),表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制效果(~65%這種響應(yīng)性DNA水凝膠為雙靶點藥物的開發(fā)提供了一種新策略,有望成為一種通用的免疫治療藥物構(gòu)建平臺。

 

1.響應(yīng)性DNA水凝膠作為雙靶點抑制劑用于腫瘤局部免疫治療。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202401563


仰大勇教授課題組簡介

  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線,聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝,探究生命系統(tǒng)運行機制,探索重大疾病的診斷治療新途徑。

  課題組招聘博士后研究人員,詳情請查看課題組主頁:http://yanglab-dna.com/

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