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上科大鄭宜君教授課題組 Nat. Commun.: 構(gòu)建具有可見(jiàn)光響應(yīng)的時(shí)空動(dòng)態(tài)粘彈性水凝膠用于探究癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用
2025-02-07  來(lái)源：高分子科技

  近年來(lái)，科學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）本質(zhì)上具有粘彈性而非純彈性特性。然而，粘彈性與細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用機(jī)制尚未得到充分闡明。其中，粘彈性的時(shí)空調(diào)控與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)，但目前用于模擬ECM時(shí)空粘彈性的材料體系仍主要依賴于光引發(fā)劑和紫外光技術(shù)。這些現(xiàn)有體系普遍存在時(shí)空調(diào)控尺度有限、生物相容性差等局限性，難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的粘彈性時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控。因此，如何精確調(diào)控粘彈性力學(xué)的時(shí)空尺度，構(gòu)建具有長(zhǎng)波長(zhǎng)、高生物安全性的仿ECM粘彈性模型，已成為細(xì)胞力學(xué)研究領(lǐng)域亟待突破的重大科學(xué)挑戰(zhàn)之一。


  近期，上海科技大學(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院鄭宜君教授團(tuán)隊(duì)與中科院力學(xué)所關(guān)東石教授團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)在水凝膠中引入動(dòng)態(tài)亞胺鍵貢獻(xiàn)被動(dòng)的粘彈性，同時(shí)引入可見(jiàn)光響應(yīng)的動(dòng)態(tài)二硫鍵（TDS）貢獻(xiàn)刺激響應(yīng)的粘彈性增長(zhǎng)(圖1)，成功構(gòu)建了可見(jiàn)光響應(yīng)的，大時(shí)空尺度，無(wú)任何生物毒性的時(shí)空粘彈性水凝膠(圖2,3)。在時(shí)空粘彈性切換時(shí)，卵巢癌細(xì)胞在不同時(shí)空尺度的粘彈性下發(fā)生完全相反的細(xì)胞鋪展行為（圖4），并且表現(xiàn)出粘彈性的時(shí)空記憶（圖5,6）以及基于粘彈性的定向遷移行為（圖7）.這項(xiàng)研究工作大大擴(kuò)展了粘彈性時(shí)空力學(xué)和癌細(xì)胞的相互作用關(guān)系，系統(tǒng)研究了細(xì)胞抵抗外界力學(xué)刺激下的基礎(chǔ)生理行為，為更進(jìn)一步研究腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)和疾病發(fā)展提供了新的控制和研究角度。該工作以“Visible light-responsive hydrogels for cellular dynamics and spatiotemporal viscoelastic regulation”為題發(fā)表在《Nature Communications》（Nat Commun 16, 1365 (2025)）上。文章第一作者是上海科技大學(xué)博士研究生盧彥。該論文得到國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。



圖1 具有可見(jiàn)光響應(yīng)動(dòng)態(tài)粘彈性水凝膠的設(shè)計(jì)和制備


  1.被動(dòng)粘彈性可以通過(guò)自由修改動(dòng)態(tài)交聯(lián)劑的側(cè)基類型來(lái)進(jìn)行調(diào)控。



圖2 響應(yīng)性粘彈性通過(guò)光強(qiáng)可以自由切換到不同的時(shí)空范圍


  2.光照促進(jìn)二硫鍵的交換和重組，帶動(dòng)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的重組和流動(dòng)，帶來(lái)額外的響應(yīng)粘彈性，應(yīng)力松弛的速度（τ1/2）和平均蠕變速度（Average creep compliance rate）證明光照強(qiáng)度可以自由切換水凝膠的粘彈性范圍，具備模擬機(jī)體內(nèi)大部分器官組織粘彈性的可能。



圖3 水凝膠的高時(shí)空分辨光圖案的制備和微小尺度粘彈性表征


  AFM和熒光pattern的共同實(shí)驗(yàn)證明，該動(dòng)態(tài)水凝膠擁有細(xì)胞微觀尺度下的粘彈性差異。



圖4 不同時(shí)空尺度下癌細(xì)胞的鋪展行為完全相反


  3.研究表明，在不同時(shí)間尺度下，癌細(xì)胞對(duì)光致粘彈性變化的響應(yīng)呈現(xiàn)顯著差異。在長(zhǎng)時(shí)間尺度下，當(dāng)粘彈性增加時(shí)，癌細(xì)胞表現(xiàn)出鋪展面積減小的特征，同時(shí)YAP蛋白發(fā)生核質(zhì)穿梭，主要定位于細(xì)胞質(zhì)中；而在短時(shí)間尺度下，粘彈性的增加則導(dǎo)致癌細(xì)胞鋪展面積增大，YAP蛋白向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。這種不同時(shí)空尺度下細(xì)胞鋪展行為和YAP定位的顯著差異，揭示了粘彈性通過(guò)調(diào)控基底力學(xué)的能量耗散過(guò)程，從而驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞在疾病進(jìn)展不同階段產(chǎn)生差異化的生物學(xué)響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤微環(huán)境力學(xué)特性在癌癥進(jìn)展中的作用機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。



圖5 細(xì)胞可逆鋪展行為的切換



圖6 可循環(huán)的粘彈性調(diào)控細(xì)胞抵抗外界力學(xué)環(huán)境變化的能力


  4.研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間尺度培養(yǎng)的癌細(xì)胞在經(jīng)歷反復(fù)可逆的粘彈性調(diào)控后，逐漸獲得了抵抗粘彈性變化的能力。具體表現(xiàn)為：在第三個(gè)調(diào)控循環(huán)后，細(xì)胞面積趨于穩(wěn)定，不再隨粘彈性變化而發(fā)生顯著改變，展現(xiàn)出獨(dú)特的機(jī)械記憶行為。值得注意的是，這種機(jī)械記憶現(xiàn)象在粘彈性環(huán)境中尚屬首次報(bào)道，這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)細(xì)胞機(jī)械記憶行為的認(rèn)知邊界，更重要的是證實(shí)了粘彈性環(huán)境能夠顯著改變細(xì)胞感知ECM力學(xué)特性的能力，為理解細(xì)胞力學(xué)響應(yīng)機(jī)制提供了新的視角。



圖7 空間尺度上的粘彈性梯度調(diào)控細(xì)胞遷移的方向


  5.通過(guò)光梯度掩膜版實(shí)驗(yàn)，觀察到癌細(xì)胞在光致粘彈性梯度作用下表現(xiàn)出明顯的定向遷移行為，即從快松弛區(qū)域向慢松弛區(qū)域遷移。這種遷移行為源于細(xì)胞對(duì)不同粘彈性環(huán)境所產(chǎn)生的牽引力差異和肌球蛋白水平變化的響應(yīng)。研究結(jié)果表明，粘彈性的時(shí)空差異性會(huì)顯著影響癌細(xì)胞的遷移能力。這一發(fā)現(xiàn)提示，在探索癌癥轉(zhuǎn)移的治療策略和藥物靶點(diǎn)時(shí)，除了考慮分子層面的因素外，還需要將組織的粘彈性尺度及其空間異質(zhì)性納入研究范疇。這一認(rèn)識(shí)為癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究提供了新的視角，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)性的治療策略提供了重要參考。


  總結(jié)：研究成功展示了一種基于可見(jiàn)光激活的策略，實(shí)現(xiàn)了水凝膠應(yīng)力松弛和粘彈性特性的時(shí)空控制。這一水凝膠平臺(tái)極其多功能，能夠探索短期和長(zhǎng)期粘彈性異質(zhì)性及其對(duì)細(xì)胞行為的影響，包括觀察到細(xì)胞在擴(kuò)散方面的相反響應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞能夠“記住”在粘彈性變化過(guò)程中經(jīng)歷的機(jī)械事件，同時(shí)這也是是第一次發(fā)現(xiàn)粘彈性驅(qū)動(dòng)的這種“機(jī)械記憶”。此外，通過(guò)光調(diào)控細(xì)胞粘彈性遷移研究中獲得的見(jiàn)解可能有助于開(kāi)發(fā)抑制或重定向癌細(xì)胞遷移的靶向治療方法，同時(shí)研究還增強(qiáng)了對(duì)動(dòng)態(tài)生物力學(xué)過(guò)程的理解，還為癌癥生物學(xué)及其他領(lǐng)域的研究和治療干預(yù)提供了新的視角和途徑。


  論文標(biāo)題：Visible Light-Responsive Hydrogels for Cellular Dynamics and Spatiotemporal Viscoelastic Regulation

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54880-0

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