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南京大學(xué)蔣錫群教授課題組《Nat. Commun.》:線粒體靶向新途徑—脂肽脂質(zhì)體
2021-04-23  來源:高分子科技

  線粒體不僅是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場所,其在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。線粒體功能障礙導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生和發(fā)展,包括惡性腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病以及衰老等。因此,在疾病的治療中通常將線粒體作為藥物作用靶點(diǎn)。然而,由于存在各種生理和生物學(xué)屏障,將治療藥物特異性遞送至細(xì)胞器較為困難。當(dāng)前,親脂性陽離子(例如三苯基TPP)通常用作線粒體靶向基團(tuán)以將生物活性成分遞送至線粒體,然而由于靶向效率低、腫瘤組織蓄積少和系統(tǒng)性毒性限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。值得注意的是,大多數(shù)線粒體蛋白是在細(xì)胞質(zhì)核糖體上合成后重新定位到線粒體中以發(fā)揮后續(xù)功能。這種運(yùn)輸依賴于可產(chǎn)生線粒體靶向信號的線粒體前體蛋白(MPP),該蛋白在信號指引下轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。目前,可成功將蛋白質(zhì)導(dǎo)入線粒體的已知MPP通常具有兩個共同特征,即必需的同源氨基酸序列(包括精氨酸等)和兩親性N-末端區(qū)域。因此,設(shè)計具有特定氨基酸部分的分子以模擬MPP的關(guān)鍵序列是進(jìn)行線粒體靶向遞送的有效策略。


  近年來,人們越來越多地致力于開發(fā)針對線粒體靶點(diǎn)的光熱療法(PTT)和光動力療法(PDT)以治療惡性腫瘤。由于線粒體對熱休克很敏感,同時線粒體具有產(chǎn)生活性氧(ROS)的富氧細(xì)胞環(huán)境,是最適合PDT觸發(fā)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞器。本研究中,研究人員設(shè)計并構(gòu)建了一系列基于精氨酸殘基修飾的樹突狀脂肽分子(DLP)的線粒體靶向制劑,利用DLP作為信號傳導(dǎo)和導(dǎo)向基團(tuán)來實現(xiàn)藥物的細(xì)胞器傳遞。為了模擬天然MPP中的基礎(chǔ)氨基酸結(jié)構(gòu)域,使用多精氨酸的樹狀大分子放大遞送系統(tǒng)與線粒體的相互作用;另一方面,選擇硬脂;鳛槭杷湺我栽黾佑H脂性,強(qiáng)化兩親性載體與線粒體膜之間的親和力。為了最大化藥物在腫瘤組織的累積并最小化正常組織的攝取,具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的2,3-二甲基馬來酸(DA)修飾DLP,以阻斷精氨酸的陽離子性質(zhì)。最終,將DLP、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、膽固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)和光敏劑吲哚菁綠(ICG)共組裝制備線粒體靶向的脂質(zhì)體(L-G2R-DA)。他們將TPP修飾的脂質(zhì)體作為參比對照,在體外和體內(nèi)系統(tǒng)地評估了PTT和PDT治療惡性腫瘤的療效。與TPP的線粒體靶向系統(tǒng)相比,基于樹突狀脂肽DLP的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)展現(xiàn)出高約3.7倍的線粒體靶向遞送效率,在4T1乳腺癌小鼠模型中實現(xiàn)了腫瘤的根除治療。


圖1線粒體特異性靶向的樹突狀脂肽脂質(zhì)體L-G2R-DA用于惡性腫瘤的治療示意圖。a線粒體靶向;b ROS生產(chǎn);C PTT誘導(dǎo)的熱療;d線粒體靶向治療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。


圖2 樹突狀脂肽構(gòu)建的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)表征和線粒體靶向效率。a L-G1R, L-G2R, L-G2K, L-TPP, L-G2R-SA和L-G2R- DA結(jié)構(gòu)示意圖;b L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA、L-G2R-DA粒度分布;c L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R- SA和L-G2R-DA在pH 7.4水溶液中的Zeta電位;d CLSM圖像顯示L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA的線粒體定位;e流式細(xì)胞分析載Dil脂質(zhì)體在4T1細(xì)胞線粒體中的累積情況。


圖3 線粒體靶向機(jī)制探討。a 4T1細(xì)胞內(nèi)吞抑制通路測定;b CLSM圖像用于在不同時間點(diǎn)對裝載C6的L-G2R進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)跟蹤;c細(xì)胞內(nèi)攝取過程示意圖;d根據(jù)細(xì)胞成分(CC)對結(jié)合在L-G2R上的獨(dú)特蛋白與不含G2R成分的脂質(zhì)體進(jìn)行遺傳學(xué)(GO)通路分析;e L-G2R線粒體靶向機(jī)制示意圖,直接通過TOM和TIM23機(jī)制進(jìn)入線粒體基質(zhì)。


圖4 載ICG脂質(zhì)體制劑對4T1荷瘤小鼠的治療。a 腫瘤治療示意圖;b注射ICG、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA后8小時,近紅外激光照射4T1荷瘤小鼠不同時間點(diǎn)的熱像圖和腫瘤溫度變化;c注射PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組及近紅外激光照射后腫瘤切片中ROS水平(綠色熒光)。H2DCFDA染色為綠色熒光,DAPI染色為藍(lán)色熒光;d有無近紅外激光照射的PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組對小鼠腫瘤體積的影響;e不同治療方法對小鼠體重的影響。


  上述相關(guān)成果已以“Mitochondrion-specific dendritic lipopeptide liposomes for targeted sub-cellular delivery”為題在Nature Communications(DOI: 10.1038/s41467-021-22594-2)在線發(fā)表。南京大學(xué)16年入站博士后姜雷(現(xiàn)為中國藥科大學(xué)副教授)為本文第一作者,蔣錫群教授為通訊作者。該工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金面上項目、青年項目及江蘇省前沿引領(lǐng)項目的支持。


  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-22594-2

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